9月14日，《自然-神经科学》发表中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员陈椰林课题组关于抗抑郁症新药的研究成果。这项“课题做了六年，投稿用了两年多”的研究发现了抗抑郁药物——艾司氯胺酮的作用机制。根据相关靶点和作用机制，有望开发出快速抗抑郁且副作用更低的“完美药物”。
因此，该研究被审稿人评价为：一项特别彻底、特别棒的研究。该工作具有重要的理论和实践指导意义，有可能对人类抗争抑郁症带来重大影响，成为“里程碑式事件”。
抑郁症治疗困局
据世卫组织统计，抑郁症影响全球3亿多人。新冠疫情前，我国有5000多万人受抑郁症困扰。疫情后的调查发现，约1亿国人受到抑郁症影响。
人们已经意识到抑郁症并非简单的“心情不好”，它实际上是种脑部疾病。抑郁症不仅影响人们的正常工作和生活，严重者还会导致患者轻生。“抑郁症给人们带来了巨大困扰，但目前还缺乏有效的治疗药物”陈椰林告诉《中国科学报》。
目前，抑郁症治疗以百忧解为代表的精神类疾病药物为主。该类药物通过提高脑内五羟色胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质水平达到抗抑郁作用。该类药物见效缓慢，通常要持续服用3周以上才能判断出是否有作用，如果不起作用，还要增加剂量进行进一步尝试。
“有1/3的患者无论怎么增加剂量或者尝试其他抗抑郁药物都不见效，这就非常麻烦，试错成本很高。”陈椰林说，“这些药物通常要服用半年以上，贸然停药会产生戒断反应。而有些患者发病时间并不长，可能一两个月症状就消失了，这就可能成为额外的负担。更重要的是，这些药物不能缓解自杀倾向，有自杀倾向的患者反而不能吃这个药。”
所有这些问题，给人们对抗抑郁症带来了巨大挑战。
“优缺鲜明”氯胺酮
今年4月，国家药品监督管理局批准一款快速抗抑郁药物Spravato（艾司氯胺酮）鼻喷剂上市。这是我国批准的首个具有全新作用机制的抗抑郁药物，可快速缓解有急性自杀意念或行为患者的症状。
“实际上，这个药（氯胺酮）在医疗系统作为麻醉药和镇痛药已经用了几十年。”该论文共同一作苏桐慧介绍说，氯胺酮由左旋和右旋两个手性对称分子以1:1的比例混合而成，艾司氯胺酮是其中的一个组分（右旋氯胺酮）。
2004年，科学家偶然发现艾司氯胺酮有快速抗抑郁效果，可在两三个小时内缓解抑郁症状，并且对难治性抑郁症患者也有效，还能缓解自杀倾向。
2019年，艾司氯胺酮获准在美上市。尽管该药具有优异的快速抗抑郁活性，但它有致幻作用，会让人产生一种“精神跟躯体分离的感觉”，而且还有一定的成瘾性。这导致该药被列为管制药物，必须在指定诊所、由医生监护下使用。患者通常要在医院待两三个小时，等幻觉消失后才能离开，这造成了极大的用药不便。
“艾司氯胺酮是种新的药物作用机制，但人们并不清楚这个机制是什么。”该论文共同一作卢毅说，“因为偶然被发现有抗抑郁效果，且人们不明确其作用机制，所以该药并未被优化过，副作用非常明显。”
走一条艰难的路
如何基于艾司氯胺酮的机制进一步开发副作用更弱的快速抗抑郁药物，成为该领域关注的焦点。但有两个关键问题一直困扰着此类药物开发：一是艾司氯胺酮作用的靶点不明，二是艾司氯胺酮的副作用与抗抑郁活性机制是否相关，两者能否分开？
艾司氯胺酮在美国上市前，学术界关于其作用机制的研究已经开始了。2005年，已经有正式发表的论文，讨论了氯胺酮的快速抗抑郁活性。因为长期从事谷氨酸受体方面的研究，这些论文随即引起陈椰林的注意，他初步萌生了想“搞清楚其机理”的想法。
2015年，陈椰林到中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心建自己实验室时候，学术界对氯胺酮抗抑郁活性机制的研究众说纷纭、争议颇大。一般认为NMDA型谷氨酸受体是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶点。尤其是GluN2B亚型NMDA受体被广泛认为是艾司氯胺酮的直接作用靶点。然而，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想结果。因此有报道认为艾司氯胺酮的作用机制与NMDA受体根本没有关系，甚至有人认为真正起作用的活性成分并非艾司氯胺酮本身。
“靶点和药物作用机制是药物开发的评判标准，而药物开发领域从0到1的原创性发现主要来自对机制和靶点的确认。”陈椰林说，“各种理论众说纷纭的一个原因是此前的机制研究主要基于药理学方法，很难排除药物‘脱靶效应’，对于靶点本身的研究也很有限。遗传学方法虽然研究周期更长，但可以得出明确结论，不必担心药物可能带来的脱靶效应。”
基于这些想法，陈椰林团队开始用遗传学手段解析艾司氯胺酮，通过敲除实验小鼠潜在靶点的方式，探究药物的抗抑郁活性。这需要确定靶点、培育转基因小鼠，测试抗抑郁活性等一系列工作。显然，这是个费钱、耗时、需要倾注大量精力的“笨办法”。
选择“不走捷径”的研究方案，让陈椰林团队付出了巨大艰辛，甚至团队在初期的实验中却屡屡碰壁。直到后来做完全部实验才发现，前期依据主流理论作出的预测几乎“完全错误”。
为此，陈椰林付出了8年多时间。他的3个学生也投入全部时间，整整跟了8年。
这让陈椰林颇为感慨：“做研究时有很多细节必须‘抠’得很清楚，有时候光靠阅读文献远远不够，因为如果你的发现跟主流观点一致，说明你的研究没有取得突破……”
高水平论文只是“副产”
8年深耕细耘中，研究人员不仅明确阐释了艾司氯胺酮的抗抑郁靶点和作用机制，发表了一篇神经科学领域“顶刊”上的理论文章，还采用“双管齐下”的研究方式，在阐明理论工作时，依据该理论同步进行新药研发。
2017年，陈椰林在实验中敲除小鼠的一个潜在靶点后发现，氯胺酮的抗抑郁活性消失了，但其致幻活性还在。
“我当时就觉得，哎吆！这有意思了。”时隔六七年，陈椰林忆起当时的情景语调中仍难掩兴奋，“因为如果抗抑郁活性和致幻活性不能分开，就意味着我们无法把副作用去掉，也永远开发不出更好的药物。”
“这个发现让我们确信这个方向对了，剩下的都是细节问题了，把它弄清楚就行了。”该论文共同一作付朝颖说。
“袁钧瑛老师一直希望我们的研究不只是发发论文，还要对产业有实际贡献。”陈椰林补充说，“虽然当时离发表论文还很远，但足以指导开发药物了。”
掌握了理论机制，任何人都可以进行新药开发。但中国科学院生物与化学交叉研究中心这招“理论指导实践，实践又反验理论”的举措，让他们在抑郁症新药研发方面至少先行6年。
目前，该中心已获得有快速抗抑郁效果，且没有副作用的“小分子”化合物，并在模式动物中证实了效果。
“相关药物研发有望明年进入临床试验阶段。”陈椰林说，“让我们一起期待一款造福数亿人的抗抑郁症新药正式面世。”（来源：中国科学报 张双虎）
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01436-y