近日，新加坡国立大学Ashok R. Venkitaraman课题组发现，一种糖酵解代谢物通过BRCA2可绕过对肿瘤的“二次打击”抑制作用。该成果在线发表于《细胞》。
研究人员报告了糖酵解代谢物丙酮醛（MGO）通过使乳腺癌抑制蛋白BRCA2失活，在非恶性乳腺细胞或患者衍生的器官组织中诱发癌症相关的突变单碱基置换（SBS）特征，从而瞬时绕过“二次打击”的范式。种系单等位基因BRCA2突变易导致这些变化。在Kras驱动、BRCA2突变的小鼠胰腺癌和人类乳腺癌中，MGO积累和DNA损伤伴随着类似的SBS特征，但同样没有双侧BRCA2失活。
MGO会引发BRCA2蛋白分解，使BRCA2在DNA修复和复制中的肿瘤抑制功能暂时失效，从而导致功能性单倍体缺陷。间歇性接触MGO会诱发偶发性SBS突变，但不会导致BRCA2永久失活。因此，MGO诱导的BRCA2单倍性不足可暂时绕过“二次打击”要求，这种代谢机制可将癌基因、代谢紊乱或饮食挑战激活的糖酵解与癌症演化中的突变特征联系起来。
研究人员表示，“二次打击”范式认为，致癌需要常染色体肿瘤抑制基因的两个拷贝都失活。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.006