全球首例T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌获临床试验突破
近日，记者从北京协和医院获悉，该院肝脏外科副主任（主持工作）杜顺达教授团队为一名乙肝相关肝癌的晚期患者进行了特异性T细胞免疫治疗并长期随访观察。据悉，这是全球首例乙肝特异性T细胞疗法在晚期肝癌患者中的临床应用。研究显示，患者对该治疗的耐受性良好，肿瘤靶病灶达到了部分缓解。相关研究成果发表于《临床和分子肝病学》，并被选为当期封面论文。
论文封面
据了解，由乙型肝炎病毒（HBV）感染诱发的肝细胞癌占中国肝癌总数的85%以上。乙肝病毒感染人体后，病毒DNA会整合进宿主基因组，可导致宿主细胞基因组不稳定表达病毒相关致癌基因，诱发炎症、氧化应激等反应，引起肝细胞异常再生等情况，最终导致肝细胞癌。
目前，临床上大部分肝癌患者被发现时已是中晚期，只有20%~30%的患者能接受根治性手术，术后五年复发率高达50%~70%。中晚期和复发的肝癌患者往往很难手术，需要放化疗、介入、靶向、免疫等综合性治疗，但疗效往往不尽如人意。
此项研究使用的乙肝表面抗原特异性T细胞受体（TCR）T细胞疗法（研发代号：SCG101）是指从患者体内分离出T细胞，经过一定的技术处理后扩增出大量能特异性识别乙肝表面抗原、抗肿瘤活性增强的T细胞，再回输到患者体内。
研究人员表示，乙肝相关肝癌中有超过85%的癌细胞存在乙肝病毒DNA整合，会持续表达乙肝表面抗原（HBsAg），可以被SCG101识别。SCG101可以定向杀伤乙肝相关肝癌细胞，达到治疗肿瘤的目的；同时还可以杀伤被乙肝病毒感染的肝细胞，最大程度减少乙肝相关肝癌的复发。
此前，SCG101在实验室表现出显著的抗肿瘤和抗病毒活性，先后获得了美国食品药品监督管理局、国家药品监督管理局、新加坡卫生科学管理局等批准，用于乙肝相关肝癌的临床试验。
在充分知情同意及医院伦理委员会审核通过后，北京协和医院肝脏外科研究团队为一名罹患乙肝相关肝癌、无法手术的晚期患者输注了单剂SCG101并持续随访6.9个月，这期间患者没有接受其他抗肿瘤治疗。
研究发现，患者对治疗的耐受性良好，虽短暂出现过肝功能受损等不良事件，但损伤均可逆转。在输注后第28天，研究者观察到，患者体内的肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，已达到世界卫生组织“改良实体肿瘤疗效评价标准”（mRECIST）定义的“肿瘤部分缓解”标准。在输注后第4个月，肿瘤靶病灶相比基线进一步缩小74.5%，另一处病灶则完全消失。随访结束时，肿瘤超过6.9个月没有进展，呈现持续缓解状态。
并且，从输注后第3天起，患者的乙肝病毒血清学标志物——HBsAg开始下降。输注前，患者的HBsAg为557.96IU/mL，输注后第7天降至1.3IU/mL，第28天继续降至0.08IU/mL，在随访期间均保持在低于1IU/ml的水平（HBsAg阴性）。输注后第3个月，患者接受肝活检。取样标本中未检测到HBsAg表达，提示患者体内的乙肝表面抗原阳性肝细胞已经百分百清除。在输注后7天，患者体内出现了干细胞样记忆性T细胞高比例扩增，并长期续存，在随访结束时仍可检测到。这提示，机体已形成特异性记忆T细胞亚群，将持续维持SCG101疗法的抗肿瘤和抗病毒效应。
杜顺达表示，SCG101疗法在单次给药后能够消除乙肝病毒阳性肝细胞并实现持续的肿瘤控制，给中晚期或复发的乙肝肝癌患者提供了新的疗法和希望。不过，该疗法的有效性和安全性仍须进行更深入、更大规模的临床研究。（来源：中国科学报 张思玮 干玎竹）