本报讯（记者李晨）湖北洪山实验室、华中农业大学教授姚帆联合美国得克萨斯大学安德森癌症中心教授马莉团队，首次研究发现肝癌中白血病抑制因子受体（LIFR）的缺失激活NF-κB信号，进而上调铁螯合细胞因子LCN2，促进了肿瘤的发生发展，并导致肿瘤对铁死亡诱导药物的耐药性。相关研究12月17日在线发表于《自然—通讯》。
早期研究表明，铁死亡在抑制肿瘤进展中发挥了重要作用，然而靶向铁死亡的临床实践还面临着诸多局限。如何安全、高效地诱发肿瘤铁死亡是铁死亡诱导剂临床应用的关键。但近期部分报道指出多种癌细胞对铁死亡诱导剂不敏感。为了提高肝癌治疗效果，该研究团队聚焦铁死亡，寻找靶向铁死亡，从而提高晚期肝癌治疗一线药物索拉非尼治疗效应的策略。
他们发现，在LIFR肝细胞特异性和可诱导的敲除小鼠模型中，LIFR的缺失促进了肝癌的发生，并介导了对铁死亡诱导药物的耐受。分子机制研究表明，LIFR缺失通过SHP1激活NF-κB信号通路，导致铁螯合因子LCN2的上调，从而促进细胞内铁离子的消耗，导致铁死亡耐受，最终影响肝癌的进展和治疗响应。
值得注意的是，LCN2中和性抗体增强了索拉非尼对LIFR低表达（LCN2高表达）的肝癌PDX小鼠模型的铁死亡和抗肿瘤效应。
该研究为肝癌的临床治疗提供了新的潜在生物标志物和作用靶标，为安全、有效地靶向铁死亡提供了新策略。
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https://doi.org/10.1038/s41467-021-27452-9